Регалии: 4-кратный победитель турниров Большого шлема (1961, 1964 - Открытый чемпионат Франции; 1965 - Открытый чемпионат США; 1966 - Уимблдон) в одиночном разряде; победитель Открытого чемпионата Франции (1963) в мужском парном разряде; победитель показательного теннисного турнира Олимпийских игр (1968) в одиночном разряде; 72-кратный победитель любительских и профессиональных турниров; 2-кратный финалист Кубка Дэвиса; первая ракетка мира среди любителей (1966); член Международного зала теннисной славы (1984).
Родился 10 мая 1938 года в Мадриде (Испания).
Незадолго до рождения Мануэля Сантаны его отец и мать переехали из Вальядолида в Мадрид. Здесь будущий чемпион приобщился к теннису. Сначала Мануэль просто подавал мячи в местном клубе, свою первую ракетку он получил в 13-летнем возрасте. В 20 лет Сантана провел свой первый матч за сборную Испании на Кубке Дэвиса и в том же 1958 году одержал свою первую победу на любительском турнире.
Всего за карьеру он одержал 72 победы на турнирах, в том числе четырежды первенствовал в одиночном разряде на турнирах Большого шлема, а также на Олимпиаде-1968 в Мехико, в программу которой теннис был включен как показательный вид спорта.
Мануэль Сантана сохранял статус любителя, поскольку одновременно с участием в соревнованиях работал на табачной фабрике фирмы Philip Morris. Завершив выступления, он открыл теннисные клубы в Мадриде и Марбелье. С 1980 по 1985 и с 1995 по 1999 годы Сантана являлся капитаном (главным тренером) сборной Испании по теннису. Кроме того, выступал в качестве аналитика на испанском телевидении, занимал пост директором турнира серии АТР Мастерс в Мадриде с первого года его проведения и до конца 2010-го. В последние годы жизни страдал от болезни Паркинсона.
Скончался 11 декабря 2021 года в Марбелье (Испания).